Problem med läkemedelsförsök

Under 12 år var Roy A. Teel Jr. involverad i mänskliga forskningsprov vid University of California, Los Angeles, men han gjorde inte en labrock.

Som forskningsämne med progressiv multipel skleros var han inblandad i fem medicinska prövningar.

AnnonsAdvertisement

När hans tillstånd inte förbättrade, gick han i pension i 2011. Hela prövningen lämnade en sur smak i munnen.

så länge det finns vinst, är det väldigt mycket osannolikt att du kommer att se några signifikanta förändringar i hur rättegångar fungerar. Roy A. Teel Jr. multipel skleros patient

"Så länge det finns vinst, är det väldigt mycket osannolikt att du kommer att se några signifikanta förändringar i hur försök fungerar", Teel, nu en författare, berättade Healthline. "För de patienter som skadas eller förlorar sina liv i kliniska prövningar är de inget annat än skador på säkerheten eller kostnaden för att göra affärer. Det finns ingen direkt skada för forskaren, institutionen eller läkemedelsföretaget. ”

Den gamla analogen att bryta några ägg för att göra en omelett verkar passande.

Annonsering

Att söka efter nya och potentiellt livräddande droger, misstag och biverkningar - inklusive dödsfall - är tydligen oundvikliga.

U. S. Food and Drug Administration (FDA) är gatekeeper för att säkerställa att vetenskapen är sund och drogerna som släpps ut på marknaden är relativt säkra och används på lämpligt sätt.

advertisementAdvertisementCompanies lär sig mycket genom misslyckande. Så fungerar vetenskapen. Peter Pitts, centrum för medicin i allmänhetens intresse

Att komma dit är en ofta lång, dyr och komplicerad resa för drogtillverkare.

Enligt Tufts Center för studien av läkemedelsutveckling kommer kostnaden för att få ett nytt receptbelagt läkemedel till marknaden att uppgå till cirka 2 USD. 6 miljarder.

Nästan hälften av den uppskattningen står för intäkter som ett läkemedelsföretag inte får när ett nytt läkemedel håller på att utvecklas. Fortfarande nästan $ 1. 4 miljarder är listade som "out of pocket costs", inklusive 312 miljoner dollar för forskning och utveckling.

"Företag lär sig mycket efter misslyckande", sade Peter Pitts, ordförande för Center for Medicin i Allmänhetens intresse och tidigare FDA-kommissionär för yttre förbindelser, till Healthline. "Så fungerar vetenskapen. "

Läs mer: Varför vissa droger kostar så mycket och andra Gör inte»

AnnonsAdvertisement

Hur en detalj kan skaka resultat

Den senaste undersökningen under brand innebär att rivaroxaban (Xarelto), den blodförtunnande medicinering tillverkad av Bayer, marknadsförd av Janssen, Johnson & Johnson, och godkänd av kändisar som Arnold Palmer och Kevin Nealon.

I en undersökning som publicerades i British Medical Journal pekade forskare på fel i den enda försöket som användes för att få godkännande i USA och Europa.

Rättegången - ROCKET-AF-pitted Xarelto mot warfarin, det mest föreskrivna oralt blodtunna läkemedlet i Nordamerika. Försöket övervakades av Duke Clinical Research Institute (DCRI).

Annons

Innan ROCKET-AF började 2002, visade sig en enhet som mättes internationellt normaliserat förhållande (INR), viktiga nummer vid testning av blodförtunnare, att leverera lägre resultat.

FDA återkallade senare enheten. Ett varningsbrev utfärdat 2005 detaljerat felaktigt högt och lågt resultat, vilket kan leda till dödsfall eller allvarliga skador som stor blödning. För mycket av läkemedlet kan orsaka okontrollerad blödning medan för lite kan leda till stroke.

AnnonsAdvertion

Enhetsanvändningen publicerades inte i fas III-försök, så de potentiellt felaktiga siffrorna gick obemärkt i åratal. FDA varnade dock Xarelto-tillverkare om falska eller vilseledande annonser för att minska risken för drogen. Den avslog också bredare användning av läkemedlet i början av 2014 när läkemedlet redan tog in $ 1. 5 miljarder per år.

I september meddelade Bayer och Johnson & Johnson fynd från en 45 000-talsförsök - inklusive data från ROCKET-AF-studien - att graden av större blödning hos patienter med förmaksflimmer var låg.

"Bayer har åtagit sig att stödja läkare och patienter i den säkra och ansvarsfulla användningen av Xarelto", säger Dr. Michael Devoy, chefläkare i Bayer HealthCare, i ett pressmeddelande.

Annonsering

Läs mer: Nödrum som står inför brist på viktiga droger »

Studieinspektörer påverkar resultatet

Medan läkare och forskare kräver en oberoende utredning av ROCKET-AF-försöket, en översyn av uppgifterna släpptes i oktober fann Xarelto likhet med säkerhet och effekt för warfarin.

Annonsannonsering

Av de 16 forskarna som noterades på studien mottog alla utom tre tre konsultavgifter från, var på rådgivande nämnder för eller var anställda i Bayer, Janssen eller Johnson & Johnson enligt upplysningsutlåtandena.

Totalt har nio företag spenderat 25 miljoner dollar på 88 548 läkare relaterade till Xarelto, enligt ProPublicas "Dollars for Docs" -projekt.

Medan dessa potentiella intressekonflikter kan verka alarmerande för vissa människor, för de som är bekant med läkemedelsforskning, är det bara en dag på kontoret.

Enligt en nyligen genomförd översyn av meta-analyser av antidepressiva läkemedel, när en läkemedelsföretagets författare forskar om ett av sina droger, är det 22 gånger mindre sannolikt att de innehåller negativa uttalanden. Nästan en tredjedel av 185 analyserade studier hade författare som var läkemedelsföretagare och 79 procent hade någon intressekonflikt, nämnde granskningen.

Läs mer: Läkemedel som används i Jimmy Carters behandling bland en ny generation av immunterapier.

Hur läkemedelsprover arbetar

Läkemedelsföretag ställer pengar för att utveckla ett läkemedel och ta det på marknaden. Det är deras forskning och de håller nycklarna till data.

Men för att få godkännande av FDA måste de följa vissa steg i den kliniska processen.

Först testas ett potentiellt läkemedel på djur - vanligtvis gnagare, hundar och primater - för att bestämma toxiciteten.

Ira S. Pastor, VD för Bioquark Inc., sa att det är allmänt känt att djurmodeller fortfarande är dåliga förutsägbara för människor, men är fortfarande en obligatorisk hörnsten bakom år och miljoner dollar för tidiga läkemedelsutvecklingsaktiviteter.

"Penicillin dödar marsvin och producerar fosterskador hos råttor. Aspirin är giftigt mot katter. Cancer har blivit "botad i möss" tusentals gånger och dussintals läkemedel som är säkra på djur tas senare tillbaka från marknaden på grund av negativa narkotikahändelser hos människor ", berättade pastor Healthline.

Aspirin är giftigt mot katter. Cancer har varit "botad i möss" tusentals gånger. Ira S. Pastor, Bioquark Inc.

Därifrån går ett läkemedel till en fas I-studie - eller första-i-mänskliga försök - som ofta har en liten provstorlek hos friska vuxna.

Här är återigen fokusering på att bestämma toxicologi. Om det skulle anses vara säkert i viss utsträckning, lanseras en fas II-försök med några dussin till några hundra potentiella patienter för att bestämma läkemedlets effekt vid behandling av en viss sjukdom eller tillstånd.

Den 29 februari meddelade AstraZeneca att en fas IIb-försök för tremelimumab att behandla mesoteliom, en sällsynt och dödlig cancer i lung- eller bukfodret, inte "uppfyllde sitt primära slutpunkt för överlevnad", vilket betyder det kommer inte att gå vidare till en fas II-studie eller anses av FDA.

Testmetoden "guldstandard" är de randomiserade dubbelblinda försöken, där ingen patient eller forskare vet om ett läkemedel eller en placebo administreras. Dessa görs vanligtvis i fas III-studier som involverar flera hundra till 3 000 personer.

Om ett läkemedel ska visa sig vara säkert och effektivt, skickas det till FDA för godkännande. FDA bestämmer vem läkemedlet kan ges till och vad läkemedlet kan användas för att behandla.

Vissa läkemedel kan få "accelererat godkännande" där de slog marknaden efter gynnsamma fas II-resultat med förbehåll för att göra en uppföljningsstudie medan läkemedlet används i verkliga patienter. Läkemedel som tar sig igenom denna process är oftast för livräddande läkemedel som cancer och folkhälsofrågor som hiv / aids.

Sedan 2007 har läkemedelsföretag registrerat sina försök med ClinicalTrials. gov, som drivs av U. S. National Institute of Health. Från och med den 1 mars var det 209, 563 studier registrerade, varav 105, 573 var för läkemedel eller biologiska terapier.

Läs mer: Skulle Trans-Pacific-pakten öka narkotikapriserna? »

När försök går fel

År 1993 deltog 15 personer i en försök för den experimentella hepatit B-behandlingen fialuridin. Fem av dem dog och två andra behövde livräddande levertransplantationer.

Under 2006 gavs sex volontärer en antikropp - TGN1412 - 500 gånger lägre än vad som hade ansetts vara säker i djurstudier. Efter sin första dos var alla på sjukhus med flera organsvikt.

I januari måste en fransk rättegång av 128 friska frivilliga stoppas.Av de 90 som fick ökad dos av läkemedlet blev sex deltagare sjuk och en dog. Eftersom det är vanligt för läkemedelsföretag att inte släppa sminken av de molekyler som de testar, har utomstående lämnats i mörkret om ämnet som används i försöket.

Dessa alarmerande historier är verkligen sällsynta och regulatoriska organ som FDA arbetar för att återuppliva läkemedelsprocessen i kölvattnet av dessa biverkningar, inklusive behovet av bättre mekanismer för att på ett säkert sätt kunna testa första-mänskliga studier.

I sin bok, Bad Pharma, undersökte Dr. Ben Goldacre de problem som uppstår i moderna försök, inklusive dåliga mönster, felaktig analys av data, överdrivna fördelar och nedsatta skadliga biverkningar.

Även om det är sällsynt bedrägeri, skriver Goldacre, fler försök påverkas genom att rekrytera för få patienter, stoppar försöket tidigt eller sent, testar droger mot något som inte fungerar, testar mot relativt meningslösa utfall, ignorerar patienter som släpper ut, byter fokus på försöket mitt iväg och spinner resultaten i ett gynnsamt ljus.

Resultaten av dessa studier, när de förstärktes, till exempel om ett försök om intensiv blodsockerkontroll för diabetiker, kan genomtränga medicinsk kunskap.

Ingen vill främja en negativ studie, men det finns kontroller och saldon på plats. Brad Thompson, Oncolytics Biotech

"Det finns en skrämmande verklighet som avslöjas av den här studien: Rykten, överförstärkningar och önsketänkande kan sprida sig genom akademisk litteratur, lika enkelt som de gör genom ett Internet-diskussionsforum", skrev Goldacre.

En annan vanlig händelse är att när en försök inte hittar sina avsedda resultat, ser det ofta inte dagens ljus.

Enligt data från ClinicalTrials. gov, av de mer än 1. 2 miljoner försök som registrerats från 2009 till idag, 90, 381 - eller mindre än 8 procent - har lagt upp sina resultat.

Brad Thompson, PhD, vd, chef för Oncolytics Biotech, som startade fokus på onkologi med fem pågående fas II-studier, sa när läkemedelsföretag betalar för forskning är de positiva resultaten som publiceras i akademiska tidskrifter.

Tidskrifter själva är inte intresserade av studier med negativa resultat, så att få all relevant data tillgänglig är ett problem.

"Ingen vill främja en negativ studie", sa han till Healthline, "men det finns kontroller och saldon på plats. "

Pitts säger att FDA har en" extremt robust process "och om ett företag hittades förfalskande data skulle det vara ute av drift. "

" Kan ett företag gömma data? De kunde, men de skulle fångas ", sa han till Healthline.

Läs mer: "Rätten att försöka" rörelse vill slutligen få experimentella droger "

Åtgärda felaktiga data tar tid

Om ett läkemedel träffar marknaden på felaktiga data är det svårt att få det återkallat som tillsynsmyndigheter kan inte agera om det inte finns några säkerhetsproblem.

När detta inträffar, utfärdar FDA "black box warnings" som varnar läkare för ökad risk för negativa effekter.

På måndagen meddelade FDA att det kommer att krävas en "black box" -varning för Bayers permanenta preventivmedel, Essure, samt att man riktar Bayer för att studera ökade risker för kvinnor, inklusive oförutsedda graviditeter, smärta och andra komplikationer. En recension kopplade 303 fosterdöd till Essure, rapporterade Reuters.

De initiala studierna visade att 97 procent av kvinnorna kunde lita på enheten, men endast 25 procent av de 926 kvinnor som ingick i programmet studerades för effektivitet två år efter att implantatet implanterades. Av de 926 kvinnorna genomgick 181 inte ens proceduren, enligt en artikel i New England Journal of Medicine.

Bayer skulle göra två femåriga uppföljningsstudier, men inte registrerade, en förblir upublicerad, och den andra var inte allmänt cirkulerad.

"Problemen med otillräckligt rigorösa premarketing- och postmarketingstudier, oregistrerade kliniska prövningar och ofullständig och försenad spridning av resultat är inte unika för Essure," skrev NEJM-författarna. "Essures 13-åriga historia betonar behovet av noggrann granskning och tidig rapportering av patientresultat i välutförda kliniska prövningar före försäljning och dedikerad uppföljning i eftermarknadsstudier. Först då kommer vi bättre att förstå riskerna och fördelarna med olika enheter. "

Ett fall av dolda ogynnsamma data ansåg antidepressiva Paxil när tillverkaren GlaxoSmithKline avsiktligt gömde två studier som visade att läkemedlet hade blygsamma resultat jämfört med placebo och kunde öka risken för självmord hos barn. År 2012 bad GSK sig skyldig och gick med på att betala 3 miljarder dollar för bedrägerier, bland annat underlåtenhet att rapportera säkerhetsuppgifter avseende Paxil, Wellbutrin och Avandia.

Men när läkemedelsföretag betalar böter, är det oftast för att marknadsföra sina droger för "off label" -användningar eller de som läkemedlen inte har godkänts att behandla.

Pitts, som också är den globala mat-, drog- och policyexperten på YourEncore, säger att sådana sorters fall lyfter fram vikten av korrekt märkningsspråk så att läkare är medvetna om ett drogs risk som en del av ett "pågående, ofullständigt system. "

" Det är komplicerat, "sa han. "Ingenting är gratis och det finns ingen produkt utan risk. "

Läs mer: Receptbelagda läkemedel leder till heroinmissbruk»

Försök reflekterar inte verkliga patienter

Patienter som vill gå in i en studie kan kolla ClinicalTrials. gov, men Tom Krohn, utvecklingschef för motgift, säger att det är en alltför vetenskaplig och förvirrande process för den genomsnittliga patienten.

Till exempel finns det mer än 1 000 olika sätt att säga "inte gravid" i testrekryteringsdata.

Antidot - en patientrekryteringstjänst för kliniska prövningar - är ett företag som hjälper till att sluta klyftan mellan forskare och försöksdeltagare. De som utför testen, typiskt läkemedelsföretag, dikterar vilka specifika patienter de söker rekrytera.

"Det är en stor utmaning," sa Krohn Healthline."Ur patientens perspektiv söker de hjälp till sin sjukdom och en klinisk prövning är ett sätt att göra det. "

Vetenskaplig upptäckt ses för ofullkomligt mänskligt beteende, vilket innebär att kontroll av variabler är ännu svårare. Folk lämnar försök. De slutar ta medicineringen.

"Du kan inte tvinga folk till uppföljning som inte vill. Du kan inte tvinga en patient att fortsätta ta ett läkemedel, säger Thompson. "Det är verkligheten att hantera människor. "

Mer än hälften av läkemedel som är avsedda för USA-patienter testas utomlands. Medicinsk kan detta skapa problem eftersom de kan metabolisera droger annorlunda än amerikaner.

I fattigare länder - Indien, Malawi, Thailand, etc. - där mer drogförsök utförs, kommer patienterna ofta att ljuga för att stanna på droger i försök, eftersom det är det enda sättet de kan få nödvändig medicinering, sa Thompson.

Pastorn säger att dessa försök ofta också utesluter delar av befolkningen som kommer att sluta ta drogerna och de påverkar varje person olika, vilket visar brister i läkemedelsgodkännandeprocessen.

"Ju mer vi lär oss desto mer inser vi att varje patients sjukdom är en sällsynt sjukdom", sa han. "Man behöver bara titta på det stora antalet uttag, såväl som negativa narkotikahändelser (ADE) och dödsfall i samband med godkända marknadsförda droger - 2 miljoner ADE och 100 000 dödsfall årligen i USA ensam - som har gått igenom årtionden av mänsklig testning och användning, för att inse att något är mycket fel med den nuvarande modellen. "Andrea LaFountain, PhD, en kognitiv psykolog med åtta års hälso- och sjukvårdserfaring, säger att data från kliniska prövningar överbelastar hälsofördelar, eftersom man i genomsnitt tar hälften av sina föreskrivna läkemedel.

I försök, om en person tar mindre än 90 procent, "avslutas de från rättegången och deras data skruvas bort från posten. "

" Kliniska prövningar påverkar inte denna lägre konsumtionshastighet i den verkliga världen ", sa hon till Healthline. "Och även när läkemedelsföretag stöder patienter med kuponger och påminnelseprogram, lyft inte adherenshastigheterna till de nivåer som ses i kliniska prövningar. "

Medan den kliniska prövningsprocessen inte är perfekt, är det för närvarande det komplicerade sättet droger går från labbet till den verkliga världen.

"Det måste givetvis finnas förbättringar," sa Thompson. "Det behöver alltid vara förbättringar, men vi kan bara få dem med den här typen av kommentarer. ”