ZMapp och den växande framtiden för växtbaserade läkemedel

Tusentals risker från Ebola behöver hopp, och det hoppet kan växa just nu i ett Kentucky-växthus. Växter som tobak, majs och potatis kan bygga komplexa proteiner. Forskare har nu tagit kontroll över dessa växters interna maskiner för att producera några av de viktigaste terapeutiska proteinerna, antikroppar och vacciner som någonsin gjorts. Dessa kallas växtbaserade läkemedel, eller PMP.

Processen att omvandla en gen till ett protein i en gröda rationaliseras, optimeras och regleras. Kliniska försök att testa de första "odlade" proteinerna pågår. PMPs kommer i åldern och det experimentella Ebola-läkemedlet ZMapp har gjort dem kända.

AnnonsAdvertisement

Ebolas kris i Västafrika expanderar dagligen. Enligt CDC har mer än 1 400 dött av misstänkt Ebola-infektion i det nuvarande utbrottet. Miljoner mer är i fara. Ebola har ingen botemedel och inget vaccin.

Två amerikanska biståndsarbetare, Dr. Kent Brantly och missionär Nancy Writebol, kom bara ifrån isolering på Atlantas Emory University Hospital. De slog oddsen och återhämtade sig från infektion med Ebola. Brantly och Writebol fick båda ZMapp.

Läs mer: Två amerikaner släpptes från Atlanta Hospital, men Ebolakrisen fortfarande långt ifrån.

Annons

Även om läkare inte kan bevisa att ZMapp var orsaken till dessa patienters återhämtning, är resultaten uppmuntrande. De återstående få doserna av det otestade läkemedlet sändes till de drabbade områdena i Västafrika.

Den 16 augusti bekräftade tjänstemän i Monrovia, Liberia att tre infekterade läkare fick ZMapp. På måndag rapporterade tjänstemän att en av doktorerna, Dr Abraham Borbor, hade dött av infektionen. Borbor var biträdande chefläkare på Liberias största sjukhus.

AnnonsAdvertisement

Även om ZMapp i slutändan visar sig framgångsrikt kommer mer behandling inte att vara tillgänglig i veckor eller månader. Varför? Växterna behöver tid att växa.

ZMapp "växer" inuti genetiskt modifierade Nicotiana benthamiana växter (en bräcklig kusin av tobak). Mapp Biopharmaceutical och LeafBio utvecklade denna behandlingskocktail för några månader sedan. Det kombinerar antikroppar som tidigare visat sig vara framgångsrika för att öka överlevnadshastigheten hos apor. Växterna tillverkar dessa antikroppar med egen intern maskin.

Flytta från Antisera till antikroppar

ZMapps ursprung började med en 100-årig behandling för infektioner utan botemedel: antiserum. Ursprungligen framställdes antiserum från serum av människor (eller djur) som överlevde samma infektion. Serum är den "klara" delen av blodet. Det har inga röda blodkroppar eller koagulationsproteiner. Serum innehåller många andra proteiner, inklusive antikroppar.

En överlevandes serum innehåller antikroppar mot viruset eller bakterierna som orsakade infektion. Antiserumbehandling innebär att man tar överlevarens serum och injicerar det i någon som nyligen utsatts för samma sjukdom. Serumantikropparna hjälper snabbt att aktivera immunsystemet hos den nyligen infekterade personen.

Före upptäckten av antibiotika som penicillin och vacciner för att förhindra infektion, användes antisera för att behandla infektioner. Dessa inkluderade lunginflammation, difteri, kolera och mycket mer. Nu bekämpar antisera toxiner från snakebiter och bekämpar rabies och tetanusinfektioner.

AnnonsAdvertisement

Infekterade kaniner, råttor och jämnhästar användes för att generera antisera. Detta var dyrt och ineffektivt. Modern förståelse av genetik och struktur av antikroppar bidrog till att fördjupa antiserumkonceptet. Istället för att använda många olika antikroppar (polyklonala antikroppar eller pAb) väljer forskare nu bara de mest effektiva. Sedan återskapar de den genetiska koden för en speciellt användbar antikropp (kallad en monoklonal antikropp eller mAb).

Generna för det mAb införs typiskt i bakterier eller kulturer av djurceller. Dessa cellkulturer producerar sedan stora mängder mAb, vilka renas och används för behandling. Inga serum eller animaliska produkter är inblandade. Detta eliminerar riskerna med att arbeta med dödliga infektionsmedel i djur.

Hitta ut hur monoklonala antikroppar kan behandla Lupus »

Annons

I ett pressmeddelande angående framgången av föregångaren till ZMapp, kallad MB-003, sa Mapp Biopharmaceuticals president, Dr. Larry Zeitlin," Vi var nöjda för att se hur väl de humaniserade mAbsna av MB-003 utfördes. Vi blev också positivt överraskad av överlägsenheten hos de växtbaserade mAbs jämfört med samma mAbs som producerats i traditionell däggdjurscellkultur. "

Denna metod skapar höggradiga läkemedel, bland annat Herceptin (trastuzumab), en mAb-kemoterapi för bröstcancer Humira (adalimumab) är en mAb-behandling mot autoimmun sjukdom. Lagruppparingen av actoxumab och bezlotoxumab utvecklas för att behandla Clostridium difficile -infektion. Det finns mer än 350 mAb-behandlingar under utveckling och mer än 30 för närvarande på marknaden.

Annonsering

Att upprätthålla enorma kärlkällor för att tillverka mAbs kostar mycket pengar. Genom att introducera mAb-generna i växter skapas en billigare produktionsmetod med hög volym. Att använda växter minskar också risken för föroreningar i slutprodukten.

"Med den växande globala efterfrågan på vacciner och andra biologer är utvecklingen av teknik för att skapa säkrare och bättre produkter fortfarande kritisk ical ", säger dr. Vidadi Yusibov, verkställande direktör för Fraunhofer Center for Molecular Biotechnology, i ett nyligen publicerat pressmeddelande.

Infecting plants växlar dem till proteinfabrikerna

Tobaksrelaterade brukar användas för denna nya process. Forskare förändrade tobaksliknande växter odlade i Owensboro, Kentucky, för att producera tre antikroppar mot Ebola och skapa ZMapp.

Annonsering

N. benthamiana odlas inomhus i fabriksliknande gårdar, så att det inte utsätts för kommersiell tobak eller andra grödor. Bladen, som snabbt suger upp vätskor, smittas lätt med virus eller bakterier.

Upptäck mer om det dödliga Ebola-viruset och Ebola Hemoragisk feber »

AnnonsAdvertisement

N. benthamiana är en perfekt växt för processen med agroinfiltration. Den önskade antikroppgenen tillsätts som ett DNA-fragment till en manipulerad bakterie som heter Agrobacterium tumefaciens. Detta var en gång källan till kronisk gallsjukdom i växter. Nu har det utnyttjats för att mätta en växt med användbar DNA. Växter doppas helt i en lösning av A. Tumefaciens och bladen absorberar bakterierna. Därefter börjar växternas kapade tillverkningscentra att producera det önskade proteinet i bulk.

En fungerande inomhus "pharm" är en väloljad maskin. Robot växer växter, behandlar mogna växter med ett bad för att konvertera dem till miniatyrfabriker, skörda och bearbeta dem.

Tobakens växt är den viktigaste lagringsplatsen för proteiner. Därför måste behandling och rening börja omedelbart efter skörd. Extraktionen av det önskade proteinet är fortfarande dyrt och tidskrävande. Tobak och kusiner innehåller giftiga alkaloider som måste avlägsnas innan proteinet kan administreras som läkemedel.

Det kommer att vara ett tag innan mer ZMapp mAb-cocktail kan odlas, raffineras och renas för användning. Processen måste också skalas för att ta itu med de tusentals doser som behövs. ZMapp behöver fortfarande omfattande mänsklig testning för att avgöra om det är säkert och effektivt.

Växtbaserade droger testas också för HIV, MRSA, West Nile

Utöver ZMapp för behandling av Ebola, flyttas andra växtbaserade mAbs mot kliniska prövningar. Mapp Biopharmaceutical fortsätter arbetet med växtproducerad mAb-terapi för Marburg-virus (en kusin av Ebola) och för respiratorisk syncytialvirus. En mikrobicid cocktail av mAbs mot HIV och herpes ligger också nära att utvecklas till fas 1 kliniska prövningar.

Andra forskare utvecklar växtbaserade mAbs för West Nile-virus. Rabies och hepatit mAbs produceras i tobak. CaroRx är en växtbaserad mAb som används för att behandla bakterier som orsakar tandförfall och är för närvarande i fas 2 kliniska prövningar.

Möjligheterna är mycket spännande för att utvidga antikroppsskydd till andra sjukdomar som tuberkulos, MRSA och till och med hiv. Att använda växter för att producera dessa skyddande antikroppar kan leda till lägre kostnader och ett snabbare svar på ett sjukdomsutbrott.

PMP har applikationer bortom terapeutiska antikroppar. Snabb produktion av stora mängder riktade proteiner är en stor fördel med att producera vacciner med växter. När en epidemi som svininfluensan träffas kan vaccinlagret snabbt tömmas. Växtproduktion av vacciner kan fylla i luckorna.

Läs mer: Bröstcancerläkemedel Cure Ebola Virusinfektion hos möss »

På Fraunhofer Center for Molecular Biotechnology i Delaware, rack på N.benthamiana växter kan programmeras för att producera ett brett utbud av vacciner. Nästa gång en epidemi träffar, kunde PMP-produktion skapa 2,5 miljoner vaccindelar på bara en vecka.

Växtproducerade vacciner har utvecklats för kolera, giftiga Escherichia coli, hepatit B, Norwalk virus och HPV. Fler är på väg. Det finns även pågående forskning om ätbara vacciner. Detta skulle tillåta patienter att helt enkelt konsumera en mat för att skapa immunitet.

Andra terapeutiska proteiner, såsom koagulationsfaktorer och andra blodprodukter, produceras också i växter. Dr. Henry Daniell, chef för translationell forskning vid School of Dental Medicine vid University of Pennsylvania, samarbetar med Drugmaker Bayer för att producera antikoagulanter i salladsblad.

"Förutom ZMapp finns det många senaste utvecklingen på detta område," berättade Daniell Healthline. "[Journalen] Nature presenterar en av våra publikationer om hemofili producerad i salladskloroplaster. Detta är utvecklat med ett 100 miljoner dollar avtal med ett stort läkemedelsföretag. Så detta fält går snabbt framåt. "

De frystorkade salladscellerna är resistenta mot magsyror. De kan tas oralt och absorberas fortfarande i tarmarna, till skillnad från de flesta känsliga proteinprodukter. Med det ökande behovet av mer terapeutiska proteiner skulle en snabb och prisvärd tillverkningsteknik vara en stor fördel. Och stora läkemedelsföretag sätter sig upp och tar uppsägning.

Ebolas nuvarande utbrott är den största och allvarligaste någonsin sett. Även om ansträngningar för att stoppa tidvattnet för nya infektioner är framgångsrika, kommer ett annat utbrott att inträffa. Växtodlade antikroppar och vacciner möjliggör snabb produktion av läkemedel som svar på framtida epidemier.

Relaterat Nyheter: Världens första Biosimilar Monoclonal Antibody lika effektiv för ankyloserande Spondilit »